Названа причина тяжелого течения COVID-19

С самого начала пандемии было понятно, что многие переносят коронавирус в легкой или средней форме. Тяжело и с осложнениями болеют те, кто в группах риска — пожилые или пациенты с хроническими недугами. Однако в реанимацию попадали и совсем молодые, здоровые люди.

Их состояние быстро ухудшалось, они много времени проводили на ИВЛ, некоторые умирали. Существует немало гипотез, почему это происходит, однако сейчас все больше подтверждений получает одна из них.

Под ударом

Первые заражения коронавирусной инфекцией зарегистрировали в декабре 2019-го в Китае. Уже к апрелю 2020-го ученые установили группы риска, чьи представители тяжелее остальных переносили ковид и чаще умирали от его последствий. Прежде всего — пациенты с ожирением, хроническими болезнями сердца и диабетом. Хуже справлялись с COVID-19 и пожилые люди.
Кроме того, исследователи обратили внимание, что шансы заразиться выше у обладателей второй и четвертой групп крови (А и АВ). Во многих случаях их подключали к аппаратам ИВЛ и диализу. В целом они дольше лежали в отделениях интенсивной терапии, даже если вели правильный образ жизни и до ковида считались практически здоровыми.


Люди, обладающие второй и четвертой группами крови, имеют более высокие шансы оказаться на ИВЛ. К таким выводам пришли канадские ученые, наблюдая за 95 пациентами отделения интенсивной терапии с подтвержденным COVID-19
Также, согласно сразу нескольким исследованиям, негативно на исход COVID-19 влияли генетические факторы. В частности, некоторые варианты гена APOE, связанные с предрасположенностью к болезни Паркинсона, почти в два раза повышали вероятность госпитализации. Примерно такую же опасность представлял ген SLC6A20, расположенный на третьей хромосоме. Он достался человеку от неандертальцев, которых защищал от опасных инфекций. Однако современным людям при встрече с SARS-CoV-2 помочь не мог.

Совместимость с коронавирусом

Участки неандертальского генома есть только у 16 процентов европейцев, и не все молодые пациенты с ковидом, оказавшиеся в реанимации, были их носителями. Потому ученые обратили внимание и на другие гены, связанные с работой иммунитета. Речь прежде всего о генах главного комплекса гистосовместимости — они кодируют человеческие лейкоцитарные антигены HLA (Human Leukocyte Antigen).
Эти белки показывают иммунной системе фрагменты чужеродных элементов, попавших в организм, в том числе — части белков патогенов. Иммунитет их атакует, и развивается защитная реакция организма.

Все варианты генов главного комплекса гистосовместимости HLA у человека находятся на шестой хромосе. HLA — человеческий аналог MHC (major histocompatibility complex) — главного комплекса гистосовместимости, который есть у всех позвоночных
Разновидностей генов HLA очень много. Нет двух людей, у которых они бы совпали, хотя у близких родственников наборы бывают похожи. Считается, что это помогает человечеству противостоять огромному количеству инфекций.
«Чем выше разнообразие этих генов, тем лучше. В момент, когда появляется опасность в виде неизвестного вируса, в популяции возникает устойчивость. То есть какая-то часть населения сопротивляется. Происходит движущий отбор: вымирают особи, более чувствительные к новой болезни, остаются те, кто менее ей подвержен», — пояснил в разговоре с РИА Новости доктор биологических наук Илья Манухов, заведующий лабораторией молекулярной генетики МФТИ.

Скрытый риск

В конце 2019-го такой новой напастью стал SARS-CoV-2, и логично было искать причины тяжелого течения инфекции именно в генах главного комплекса гистосовместимости. Одними из первых на них обратили внимание ученые из Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова, МГУ им. М. В. Ломоносова, НИУ ВШЭ и ИБХ РАН. Они выделили несколько вариаций в генах семейства HLA, которые влияют на течение и исход COVID-19.
Речь идет об участках генома, связанных с работой Т-клеток и всей системы приобретенного иммунитета. Они отвечают за транспортировку фрагментов вирусных белков на поверхность клетки и их передачу в Т-клетки. Это позволяет организму вовремя распознать зараженные клетки и уничтожать их.
Исследователи сопоставили различия в структуре генов HLA и тяжесть симптомов болезни у пятисот жителей Москвы. Около ста умерли от последствий ковида. Ученых интересовали три подтипа генов главного комплекса гистосовместимости — HLA-A, HLA-B и HLA-C.
Выяснилось, что значительно больше шансов умереть от COVID-19 у носителей варианта HLA-A*01:01. А обладатели вариаций HLA-A*02:01 и HLA-A*03:01, наоборот, лучше защищены от неблагоприятных исходов.
Полгода спустя этот же коллектив ученых запустил портал T-cell COVID-19 Atlas (T-CoV), с помощью которого исследователи и медики смогут предсказывать восприимчивость людей с разными генотипами HLA к мутациям коронавируса и, возможно, прогнозировать тяжесть болезни.
В его основе данные о взаимодействии молекул HLA с пептидами сразу 11 штаммов SARS-CoV-2 — альфа, бета, гамма, дельта, эпсилон, дзета, эта, тета, йота, каппа и лямбда.

Генетическая склонность к ИВЛ

Международная команда ученых обнаружила еще один вариант гена, усугубляющего тяжесть COVID-19 — HLA-C*04:01. Его носители, заболев, в два раза чаще оказываются на ИВЛ, чем обладатели других вариаций. К таким выводам исследователи пришли, сопоставив сведения о тяжести болезни у 435 пациентов из Германии, Швейцарии, Испании и США с различиями в их структуре генов HLA.
«Статистика не очень большая, но, скорее всего, правильная. То есть действительно такие аллели существенно повышают риск создания состояний, требующих подключения к ИВЛ. По подсчетам авторов работы, вероятность — 0,75. Это значение указывает, что такое не может быть случайным. Но в реанимацию попадают и с другими аллелями, хотя вероятность значительно ниже — 0,26», — прокомментировал статью Илья Манухов.

Ассоциации варианта HLA-C*04:01 с попаданием в отделения интенсивной терапии и подключением к аппарату ИВЛ. Каждая пара столбиков показывает разницу между носителями аллеля HLA-C*04:01 и теми, у кого его нет. Оттенки цвета соответствуют статусу пациента. Светло-синим обозначены больные, не попавшие в отделения реанимации, темно-синим — те, кто там оказался. Светло-голубым обозначены пациенты, не нуждающиеся в ИВЛ, темно-голубым — те, кого подключили к аппарату ИВЛ. Столбики показывают, что число тяжело больных заметно выше среди носителей. По вертикали указано число пациентов. Сокращения DS 1 обозначает группу пациентов из Университетской клиники Шарите (Германия), DS 2 — пациентов из госпиталей Испании и Швейцарии, DS 3 — пациентов из США
Исследователи объясняют это тем, что молекулы HLA-C*04:01 слабее удерживают фрагменты коронавируса, поэтому иммунные клетки хуже их распознают и атакуют. Как следствие, полноценный иммунный ответ разворачивается с опозданием, когда SARS-CoV-2 уже расплодился в организме.
Однако Илья Манухов относится к такому объяснению с осторожностью.
«Это не доказано. Они говорят, что, по-видимому, такой аллель хуже связывается с некоторыми пептидами SARS-CoV-2. А поскольку комплекс гистологической совместимости — это, по сути, иммунный ответ, то, соответственно, он срабатывает не так активно. Но, с другой стороны, у нас погибали люди в большей степени из-за цитокинового шторма. А он, наоборот, должен быть меньше в этой ситуации. В любом случае авторы зафиксировали, что некоторые аллели комплекса гистосовместимости приводят к тому, что человек слабо защищен от болезни. Этот факт статистически достоверный», — подчеркнул он.
Ученый отмечает: основываясь на полученных данных, можно было бы разработать тест или исследование, которое позволит предсказывать реакцию людей с разными генотипами HLA при инфицировании SARS-CoV-2. Тогда тех, кто попадет в группу риска, можно будет предупреждать, что они подвержены более тяжелому течению болезни.